NLRP3-Inflammasom
ENNLRP3 inflammasome
Das NLRP3-Inflammasom ist ein zytosolischer Multiproteinkomplex – bestehend aus dem Sensorprotein NLRP3, dem Adaptorprotein ASC und Pro-Caspase-1 –, der sich in Reaktion auf ein breites Spektrum von Gefahrensignalen wie ATP, Harnsäurekristalle, Cholesterinkristalle, gesättigte Fettsäuren und mitochondriale ROS zusammenlagert. Nach der Assemblierung treibt der Komplex die autoproteolytische Caspase-1-Aktivierung an, die wiederum Pro-IL-1β und Pro-IL-18 in ihre reifen sezernierten Formen spaltet und Gasdermin D zur Einleitung der Pyroptose prozessiert. Die NLRP3-Inflammasom-Aktivität steigt im Alter in mehreren Geweben an, trägt zu Inflammaging bei und ist mechanistisch mit Atherosklerose, Typ-2-Diabetes, Gicht und Alzheimer verknüpft; klinische Studien prüfen neuartige selektive Kleinmolekül-NLRP3-Inhibitoren (z. B. MCC950-Analoga, Inzomelid) und nachgeschaltete IL-1β-Antagonisten wie Canakinumab sowie Colchicin, das NLRP3-getriebene Entzündung indirekt über Mikrotubuli-Disruption und nicht durch selektive NLRP3-Blockade hemmt, in mehreren dieser Erkrankungen.
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Quellen
- Latz E, Xiao TS, Stutz A. (2013). Activation and regulation of the inflammasomes. *Nature Reviews Immunology*doi:10.1038/nri3452
- Tschopp J, Schroder K. (2010). NLRP3 inflammasome activation: The convergence of multiple signalling pathways on ROS production?. *Nature Reviews Immunology*doi:10.1038/nri2725
- Vandanmagsar B, Youm YH, Ravussin A, et al.. (2011). The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. *Nature Medicine*doi:10.1038/nm.2279