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Therapeutika

Klotho-Gentherapie

ENKlotho gene therapy

Klotho ist ein Transmembranprotein und Ko-Rezeptor für FGF23, das mit dem Alter deutlich abnimmt; die lösliche zirkulierende Form (s-Klotho) supprimiert Wnt- und TGF-β-Signalwege und wird in Beobachtungsstudien mit Nierenfunktion, kognitiver Gesundheit und kardiovaskulärem Schutz assoziiert. In Mausmodellen verlängerte eine transgene Klotho-Überexpression die Lebensspanne (Kurosu et al. 2005), und AAV-vermittelte Klotho-Gentherapie verbesserte in Krankheitsmodellen die Nierenfunktion und milderte kognitive Defizite. Bei gealterten Rhesusaffen steigerte eine periphere Injektion von rekombinantem Klotho-Protein, nicht Gentherapie, die Kognition (Castner et al. 2023); eine AAV-Klotho-Gentherapie bei Primaten ist bislang nicht publiziert. Eine humane Longevity-Anwendung ist strikt präklinisch; BioViva und affiliierte Forscher berichteten über selbstverabreichte Gentherapie-Experimente an Einzelpersonen außerhalb regulierter klinischer Rahmenbedingungen, diese entbehren jedoch kontrollierter Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten und dürfen nicht als Wirksamkeitsnachweis interpretiert werden. Risiken umfassen eine Störung der FGF23-Phosphat-Homöostase (potenziell Hypophosphatämie/Hyperphosphaturie) sowie die allgemeinen Immunogenitäts- und Off-Target-Risiken einer systemischen AAV-Gabe; eine Gefäßverkalkung ist ein Phänotyp des Klotho-Mangels, sodass eine Überexpression eher schützend als verkalkungsfördernd wirken sollte.

Quellen

  1. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al.. (1997). Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. *Nature*doi:10.1038/36285
  2. Castner SA, Gupta S, Wang D, Moreno AJ, Park C, Chen C, et al.. (2023). Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. *Nature Aging*doi:10.1038/s43587-023-00441-x
  3. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, et al.. (2005). Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. *Science*doi:10.1126/science.1112766