Konzepte & Frameworks

Allostatic Load bezeichnet die kumulierte physiologische Belastung, die aus der Anpassung an chronische Stressoren entsteht – ein Verschleißmaß für die Regulationssysteme, die Homöostase durch kontinuierliche Anpassung (Allostase) aufrechterhalten. Das Konzept wurde 1993 von Bruce McEwen und Eliot Stellar entwickelt und in der Epidemiologie als zusammengesetzter Score aus neuroendokrinen (z. B. Kortisol, DHEA-S), kardiovaskulären, metabolischen und immunologischen Biomarkern operationalisiert. Höhere Allostatic-Load-Werte sagen Gesamtmortalität, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kognitiven Abbau und beschleunigtes biologisches Altern voraus und vermitteln sozioökonomische Ungleichheiten in der Gesundheit. In der Altersforschung bietet das Konzept einen Rahmen dafür, wie kumulativer psychosozialer und umweltbedingter Stress in messbare organsystemische Dysregulation übersetzt wird.

Die 1957 vom Evolutionsbiologen George C. Williams formulierte Theorie der antagonistischen Pleiotropie besagt, dass Gene, die früh im Leben Vorteile bringen, später nach der Reproduktion schädlich wirken können. Da der Selektionsdruck mit dem Alter abnimmt, bleiben solche Allele trotz später Kosten bestehen. Die Hypothese gilt als Grundpfeiler der Erklärung, warum Altern evolvierte, und steht neben Mutationsakkumulation und Disposable-Soma-Theorie als zentrales evolutionsbiologisches Modell.

Das biologische Alter ist eine Schätzung, wie alt der Körper anhand physiologischer und molekularer Marker erscheint, unabhängig vom Geburtsdatum. Es kann aus Blutbiomarkern (z. B. PhenoAge), DNA-Methylierungsmustern (epigenetische Uhren), Griffkraft, Gehgeschwindigkeit oder organspezifischen Proteomsignaturen berechnet werden. In der Altersforschung ist das Konzept etabliert, doch kein einzelnes Maß ist bislang als klinischer Endpunkt regulatorisch anerkannt, und die Validierung unterscheidet sich je nach Methode erheblich.

Das chronologische Alter ist die seit der Geburt verstrichene Zeit, üblicherweise in Jahren angegeben. Es ist die zentrale Bezugsgröße in Demografie, Medizin und Epidemiologie und zählt zu den stärksten einzelnen Prädiktoren für Sterblichkeit und viele altersassoziierte Erkrankungen. Im Gegensatz zum biologischen Alter erfasst es individuelle Unterschiede im physiologischen Abbau nicht: Zwei gleichaltrige Personen können sich in Funktionskapazität, Krankheitsrisiko und verbleibender Gesundheitsspanne deutlich unterscheiden, und je nach Kohorte und Endpunkt erreichen andere Maße eine vergleichbare oder höhere Vorhersagekraft.

Die von Thomas Kirkwood 1977 vorgeschlagene Disposable-Soma-Theorie geht davon aus, dass Organismen begrenzte Stoffwechselressourcen zwischen Körpererhalt und Fortpflanzung aufteilen. Da die natürliche Selektion den Reproduktionserfolg begünstigt, investiert der Körper nur so viel in die Reparatur, wie das Überleben unter wahrscheinlichen Umweltrisiken erfordert; verbleibende Schäden akkumulieren als Alterung. Die Theorie prägt die evolutionsbiologische Gerontologie bis heute und beeinflusst Konzepte zur Kalorienrestriktion.

Die Erblichkeit der Lebensspanne bezeichnet den Anteil der Varianz im Sterbealter, der auf additive genetische Unterschiede zwischen Individuen in einer definierten Population zurückgeführt werden kann. Klassische Zwillingsstudien schätzten die Erblichkeit im engen Sinne auf rund 20–30 % (Herskind et al. 1996); großangelegte genomische Analysen und eine Studie in Genetics (Ruby et al., 2018) auf Basis genealogischer Datenbanken deuteten auf noch niedrigere Werte hin, sobald eheliche Gattenwahl korrekt berücksichtigt wird, manche Schätzungen liegen für die reine Lebensspanne unter 10 %. Neuere Analysen (Shenhar et al. 2026, Science), die Störfaktoren besser berücksichtigen, schätzen die intrinsische Erblichkeit der menschlichen Lebensspanne auf etwa 50 %, was darauf hindeutet, dass frühere Schätzungen durch unzureichende Trennung intrinsischer und extrinsischer Mortalität nach unten verzerrt gewesen sein könnten. Selbst am oberen Ende erklären modifizierbare Faktoren, Lebensstil, Umwelt, stochastische Ereignisse, einen wesentlichen Anteil der Varianz. Spezifische genetische Varianten wie APOE ε4 und FOXO3A zeigen replizierte Assoziationen mit Mortalitätsrisiko bzw. außergewöhnlicher Langlebigkeit, auch wenn die individuellen Effektgrößen moderat bleiben.

Die 1956 von Denham Harman aufgestellte Freie-Radikale-Theorie des Alterns führte das Altern ursprünglich allgemein auf kumulative zelluläre Schäden durch sauerstoffbasierte freie Radikale zurück und stützte sich auf Rate-of-Living- und Sauerstofftoxizitäts-Überlegungen. Harmans Erweiterung von 1972, die mitochondriale Freie-Radikale-Theorie des Alterns (MFRTA), benannte mitochondriale ROS und mtDNA als zentrale Treiber. Oxidativer Stress ist zwar am Altern beteiligt, doch große Antioxidantien-Studien blieben weitgehend erfolglos. Heute gilt die Theorie als unvollständig und wird in Konzepte mitochondrialer Dysfunktion und Redox-Signalisierung integriert.

Gebrechlichkeit (Frailty) bezeichnet einen klinischen Zustand erhöhter Anfälligkeit gegenüber Stressoren, der aus kumulierten Defiziten in mehreren physiologischen Systemen resultiert und zu verminderter Reserve und Resilienz führt. Zwei komplementäre Operationalisierungen dominieren die Literatur: das phänotypische Frailty-Modell von Fried und Kollegen (2001, Cardiovascular Health Study), das Frailty durch mindestens drei von fünf Kriterien definiert (unbeabsichtigter Gewichtsverlust, Erschöpfung, verminderte Griffkraft, verlangsamtes Gehtempo, geringe körperliche Aktivität), und der Frailty-Index von Mitnitski und Rockwood, der den Anteil vorhandener Gesundheitsdefizite aus 30–70 Items zählt (Symptome, Befunde, Diagnosen, Laborwerte). Beide sagen adverse Ereignisse – Stürze, Krankenhausaufenthalte, Behinderung und Mortalität – unabhängig vom chronologischen Alter voraus; die Frailty-Prävalenz steigt nach dem 80. Lebensjahr steil an. In der Geroscience gilt Frailty als zentraler funktioneller Endpunkt zur Beurteilung senolytischer, senostatischer und anderer geroprotektiver Interventionen.

Gerontologie ist die wissenschaftliche Erforschung des Alterns in biologischer, psychologischer und sozialer Dimension. Ilja Metschnikow prägte den Begriff 1903; im 20. Jahrhundert etablierte sich das Fach formal. Sie umfasst Biogerontologie, Sozialgerontologie und Geriatrie. Gerontologie bleibt das übergeordnete Dach, unter dem sich Geroscience spezifisch auf molekulare und zelluläre Mechanismen mit Bezug zur Krankheitsprävention konzentriert.

Geroscience ist ein interdisziplinärer Forschungszweig, der die biologischen Alterungsmechanismen und ihre kausalen Verbindungen zu chronischen Erkrankungen untersucht. Der Begriff wurde um 2007 am Buck Institute geprägt und durch die NIH-Geroscience-Interest-Group etabliert. Grundannahme: Wer den Alterungsprozess selbst adressiert, kann mehrere altersbedingte Erkrankungen gleichzeitig verzögern. Sie bildet die Basis translationaler Studien wie TAME.

Die Gesundheitsspanne bezeichnet den Lebensabschnitt, der bei guter Gesundheit, ohne schwere chronische Erkrankungen und ohne wesentliche funktionelle Einschränkungen verbracht wird. Sie unterscheidet sich konzeptionell von der Lebensspanne, die die gesamte Lebensdauer misst. In der Altersforschung wird die Gesundheitsspanne zunehmend als Zielgröße bevorzugt, da Krankheits- und Pflegejahre am Lebensende verkürzt werden sollen. Operationale Definitionen variieren und nutzen krankheitsfreies Überleben, Behinderungsindizes oder zusammengesetzte Biomarker-Scores.

Das Gompertz-Gesetz, 1825 vom britischen Aktuar Benjamin Gompertz formuliert, beschreibt die empirische Beobachtung, dass das menschliche Sterberisiko im Erwachsenenalter exponentiell ansteigt: Die Sterblichkeitskraft (Hazard-Rate) verdoppelt sich in den meisten Hocheinkommensländern näherungsweise alle 8 Jahre. Mathematisch lässt sich die momentane Sterblichkeitsrate als μ(t) = a·e^(bt) ausdrücken, wobei a die Basissterblichkeit und b die altersabhängige Beschleunigung darstellt. Das Gesetz gilt für den größten Teil des Erwachsenenlebens beim Menschen und vielen anderen Spezies; Sterblichkeitsverlangsamungen oder -plateaus in sehr hohem Alter deuten jedoch darauf hin, dass es jenseits der ältesten Kohorten nicht universell ist. Gompertz-Dynamiken sind grundlegend für Aktuarswissenschaft, Epidemiologie und die theoretische Biologie des Alterns.

Das Hazard Ratio bezeichnet das Verhältnis der momentanen Ereignisrate einer Gruppe zur Referenzgruppe zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Follow-ups und wird aus einer Cox-Proportional-Hazards-Regression gewonnen. Ein HR von 0,75 bedeutet, dass die Behandlungsgruppe das Ereignis mit 75 % der Rate der Kontrollen erlebt, nicht, dass das Gesamtrisiko zu einem festen Zeitpunkt um 25 % reduziert ist, ein häufiger Interpretationsfehler. Die proportionale Hazard-Annahme fordert, dass dieses Verhältnis über die Zeit konstant bleibt; Verletzungen (z. B. zeitlich variable Medikamenteneffekte) müssen geprüft werden und erfordern zeiteingeschränkte oder parametrische Modelle. Im Bereich der Langlebigkeits- und Überlebensstudien ist das HR das dominierende Effektmaß, jedoch hängt seine Größe von der Basishazard und der Follow-up-Dauer ab, was direkte Vergleiche zwischen Studien erschwert.

Hochbetagte ist ein demografischer und gerontologischer Begriff für Personen ab 85 Jahren, das am schnellsten wachsende Bevölkerungssegment in den meisten Hocheinkommensländern. Diese Gruppe zeigt heterogene funktionelle und kognitive Verläufe; eine beachtliche Minderheit erhält eine hohe Funktionsfähigkeit bis ins späte neunte Lebensjahrzehnt und darüber hinaus, was bisweilen als erfolgreiches Altern bezeichnet wird. Im Vergleich zu jüngeren älteren Erwachsenen (65–84 Jahre) zeigen Hochbetagte eine veränderte Epidemiologie: Klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Bluthochdruck und erhöhtes LDL-C verlieren an Vorhersagekraft, während Marker der körperlichen Funktion, des Ernährungsstatus und der Resilienz stärker mit Mortalität assoziiert sind. Die Erforschung dieser Gruppe ist methodisch durch Überlebensselektion erschwert, Personen, die 85 erreichen, sind eine selektierte Population, was Assoziationen zwischen in diesem Alter beobachteten Merkmalen und Langlebigkeit aufblähen kann.

Ein Hundertjähriger (Centenarian) ist eine Person, die das 100. Lebensjahr erreicht oder überschritten hat. Hundertjährige sind eine zentrale Studienpopulation der Langlebigkeitsforschung, da sie große altersassoziierte Erkrankungen typischerweise verzögern oder vermeiden. Untersuchungen wie die New England Centenarian Study oder die Okinawa Centenarian Study analysieren genetische, lebensstilbezogene und umweltbedingte Faktoren außergewöhnlich langer menschlicher Lebens- und Gesundheitsspannen.

Ein kalorisches Restriktions-Mimetikum (CR-Mimetikum) ist eine Verbindung, die einige molekulare und physiologische Effekte der Kalorienrestriktion nachahmt, darunter AMPK-Aktivierung, mTORC1-Hemmung, Sirtuin-Aktivierung, reduzierte Insulin/IGF-1-Signalgebung, gesteigerte Autophagie und günstige Verschiebungen metabolischer Biomarker, ohne eine anhaltende Reduktion der Nahrungsaufnahme zu erfordern. Das Konzept wurde 1998 von Ingram und Kollegen formalisiert. Führende Kandidaten sind Rapamycin (mTOR-Inhibitor), Metformin (AMPK-Aktivator), Resveratrol (mutmaßlicher SIRT1-Aktivator), NAD+-Vorläufer (NMN, NR) und Acarbose. Für Rapamycin und Acarbose ist Lebensverlängerung bei Mäusen unter ITP-Bedingungen belegt; die Übertragbarkeit auf den Menschen ist eine offene Forschungsfrage, und kein CR-Mimetikum hat in einer ausreichend gepowerten randomisierten Humanstudie eine robuste Verlängerung der Gesundheitsspanne gezeigt.

Der Kaplan-Meier-Schätzer ist ein nichtparametrisches Verfahren zur Schätzung der Überlebensfunktion S(t), der Wahrscheinlichkeit, einen gegebenen Zeitpunkt t zu überleben, aus zensierten Ereigniszeitdaten. Zu jedem Ereigniszeitpunkt wird die Schätzung als Produkt der bisherigen Überlebenswahrscheinlichkeiten fortgeführt (Produktlimit-Schätzer). Die entstehende Treppenfunktion stellt das Überleben im Verlauf des Follow-ups dar und erlaubt Gruppenvergleiche über den Log-Rank-Test. Zentrale Annahmen sind nicht-informative Zensierung (zensierte Probanden dürfen prognostisch nicht systematisch verschieden sein) und individuelle Unabhängigkeit der Ereigniszeiten. Der Medianwert, an dem die Kurve die 50%-Linie schneidet, ist die übliche Zusammenfassung; der Mittelwert wird selten berichtet, da er erfordert, dass die Kurve den Nullpunkt erreicht.

Die Kompression der Morbidität ist ein 1980 von James Fries eingeführtes Konzept. Es beschreibt ein Szenario, in dem der Beginn chronischer Krankheiten und Behinderungen schneller hinausgezögert wird als die Lebenserwartung steigt, sodass schwere Erkrankungen auf einen kürzeren Abschnitt am Lebensende konzentriert werden. Sie gilt als Leitziel der Geroscience und einer auf Gesundheitsspanne ausgerichteten Medizin. Die empirische Lage ist gemischt: In einigen Bevölkerungen wurde Morbidität komprimiert, in anderen hat sie sich mit steigender Lebensdauer ausgeweitet.

Die Lebensspanne ist die gesamte Lebensdauer eines Organismus von der Geburt bis zum Tod, beim Menschen meist in Jahren angegeben. Auf Bevölkerungsebene wird sie durch die Lebenserwartung bei Geburt oder in einem bestimmten Alter zusammengefasst. Die maximale Lebensspanne bezeichnet das höchste in einer Art dokumentierte Alter; beim Menschen liegt sie bei rund 122 Jahren. Sie wird von Genetik, Umwelt, Verhalten und medizinischer Versorgung beeinflusst und ist eine klassische Zielgröße der Altersforschung.

Die Longevity Escape Velocity beschreibt eine hypothetische Schwelle, ab der medizinische Fortschritte die verbleibende Lebenserwartung pro Kalenderjahr um mehr als ein Jahr verlängern und dem Altern damit vorauseilen. Der Biogerontologe Aubrey de Grey populärisierte das Konzept Anfang der 2000er-Jahre. Empirisch ist die Schwelle nicht belegt; die etablierte Geroscience wertet sie als visionäre Rahmung, nicht als kurzfristige Prognose.

Die Mendelsche Randomisierung (MR) nutzt keimbahngebundene genetische Varianten, typischerweise Single-Nucleotide-Polymorphismen (SNPs), die in genomweiten Assoziationsstudien mit einer Exposition assoziiert sind, als Instrumentvariablen, um den kausalen Effekt dieser Exposition auf ein Ergebnis zu schätzen. Sie macht sich die zufällige Allel-Verteilung bei der Konzeption als natürliches Experiment zunutze. Die Methode stützt sich auf drei Kernannahmen: Das Instrument ist robust mit der Exposition assoziiert (Relevanz), beeinflusst das Ergebnis nur über diese Exposition (Ausschlussrestriktion) und ist unabhängig von Confoundern (Unabhängigkeit). Verletzungen durch Pleiotropie, Populationsstratifizierung oder schwache Instrumente sind zentrale Fehlerquellen; Sensitivitätsanalysen wie MR-Egger, Weighted-Median und CAUSE helfen, horizontale Pleiotropie zu erkennen und teilweise zu korrigieren. In der Langlebigkeitsforschung wurde MR vielfach eingesetzt, um kausale Zusammenhänge zwischen Biomarkern wie LDL-C, CRP, IGF-1 oder BMI und Lebensspannen-Endpunkten zu prüfen, ohne jahrzehntelange randomisierte Studien zu benötigen.

Multimorbidität ist definiert als das gleichzeitige Vorliegen von zwei oder mehr chronischen Erkrankungen bei derselben Person, ohne eine primäre Erkrankung auszuzeichnen, eine Abgrenzung vom verwandten, aber personenzentrierten Konzept der Komorbidität. Ihre Prävalenz steigt steil mit dem Alter: Rund 50 % der über 65-Jährigen in Hocheinkommensländern leben mit drei oder mehr chronischen Erkrankungen. Multimorbidität ist stark mit Polypharmazie, Funktionseinbußen, verminderter Lebensqualität, höherer Inanspruchnahme des Gesundheitssystems und erhöhter Sterblichkeit assoziiert und stellt einzelerkrankungs-orientierte klinische Leitlinien in Frage, die häufig in Studien entwickelt wurden, welche multimorbide Patienten ausschlossen. In der Gerowissenschaft ist Multimorbidität sowohl ein zentrales Ergebnis des biologischen Alterns als auch eine wesentliche Motivation, vorgelagerte Alterungsprozesse statt einzelner Krankheiten sequenziell anzugehen.

Polypharmazie ist konventionell definiert als die gleichzeitige Einnahme von fünf oder mehr Medikamenten durch einen Patienten, wobei Schwellenwerte je nach Definition variieren (manche nutzen ≥4, Hyperpolypharmazie typischerweise ≥10); sie muss von angemessener Polypharmazie unterschieden werden, bei der jedes Medikament individuell evidenzbasiert indiziert ist. Die Prävalenz steigt steil mit Alter und Multimorbidität, in vielen Hocheinkommensländern nehmen über 40 % der Erwachsenen ab 65 fünf oder mehr Arzneimittel ein. Klinische Risiken umfassen Arzneimittelwechselwirkungen, additive unerwünschte Wirkungen, Verordnungskaskaden (bei denen eine Arzneimittelnebenwirkung mit einem weiteren Medikament behandelt wird), eingeschränkte Adhärenz, Stürze, kognitive Beeinträchtigung und Krankenhausaufenthalte. Deprescribing, die strukturierte Reduktion von Medikamenten ohne Nettonutzen, ist eine aufstrebende Disziplin der Geriatrie und Longevity-Medizin, gestützt durch eine wachsende Evidenzbasis für spezifische Arzneimittelklassen wie Protonenpumpenhemmer, Benzodiazepine und Anticholinergika bei älteren Erwachsenen.

Die Sterblichkeits-Verdopplungszeit (Mortality Doubling Time, MDT) gibt an, in wie vielen Jahren sich das altersspezifische Sterberisiko verdoppelt; sie ergibt sich direkt aus dem Gompertz-Exponenten b als MDT = ln(2)/b. In zeitgenössischen Hocheinkommensländern beträgt die MDT für die Gesamtmortalität im mittleren Erwachsenenalter etwa 7–8 Jahre: Das Sterberisiko eines 50-Jährigen ist damit ungefähr doppelt so hoch wie das eines 42–43-Jährigen. Die MDT fasst die Geschwindigkeit des aktuarischen Alterns kompakt zusammen und wird vergleichend über Spezies hinweg genutzt (von Monaten bei kurzlebigen Organismen bis zu Jahrzehnten beim Nacktmull und beim Menschen) sowie zwischen Bevölkerungsgruppen, um Interventionen zu erkennen, die die Alterungsrate selbst und nicht nur die Basissterblichkeit verschieben.

Ein Superhundertjähriger (Supercentenarian) ist eine Person, deren Alter von 110 Jahren oder mehr verifiziert ist. Die 110-Jahres-Schwelle und der Begriff wurden vor allem von L. Stephen Coles, dem Gründer der Gerontology Research Group, etabliert; der Demograf James Vaupel trug über das MPIDR und die International Database on Longevity ergänzende demografische Validierungsarbeit bei. Die Kohorte umfasst weltweit nur einige hundert Personen und wird hinsichtlich genetischer Resilienz, Morbiditäts-Kompression im hohen Alter und als Maßstab gegenüber unbelegten Altersangaben untersucht.

Vernachlässigbare Seneszenz beschreibt Organismen, die mit fortschreitendem Lebensalter keinen messbaren funktionellen Verfall, keinen Anstieg der Mortalität und keinen Fertilitätsverlust zeigen. Der Biogerontologe Caleb Finch prägte den Begriff 1990 in seinem Buch 'Longevity, Senescence, and the Genome', um Arten wie bestimmte Felsenfische, bestimmte Schildkröten und Hydra zu charakterisieren. Nacktmulle, die in diesem Kontext häufig genannt werden, weisen eine extrem langsame, aber nicht streng vernachlässigbare Seneszenz auf und wurden durch spätere Arbeiten (z. B. Buffenstein ab 2008) in diese Diskussion einbezogen. In der vergleichenden Biologie dient vernachlässigbare Seneszenz als Referenz, um zu verstehen, warum die meisten Säugetiere einschließlich des Menschen altern.

Die von Leonid und Natalia Gavrilov Anfang der 1990er-Jahre entwickelte Zuverlässigkeitstheorie des Alterns wendet die ingenieurwissenschaftliche Reliability-Mathematik auf biologische Systeme an. Organismen werden als redundante Netzwerke von Komponenten modelliert, die stochastisch ausfallen; Altern entsteht, sobald die Redundanz erschöpft ist, und erzeugt die beobachtete Gompertz-Sterbekurve. Die Theorie erklärt Mortalitätsplateaus im hohen Alter und verbindet molekulare Schädigung quantitativ mit populationsbezogenen Überlebensdaten.