Biologische-Alter-Uhren

CausAge ist eine von Ying, Gladyshev und Kollegen (Preprint 2022; Nature Aging 2024) eingeführte epigenetische Altersuhr, die eine grundlegende Schwäche korrelationstrainierter Uhren zu überwinden versucht: Standardmäßige Elastic-Net- oder Regressionsuhren wählen CpG-Stellen aus, die mit dem Alter assoziiert sind, ohne zu unterscheiden, ob die Methylierungsänderung den Alterungsprozess verursacht, von ihm herrührt oder lediglich mit ihm kovariiert. CausAge nutzt Mendelian-Randomisierungs-gestützte Kausalinferenz, um CpGs zu identifizieren, deren Methylierungsveränderung dem biologischen Altern eher vorausgeht, und leitet daraus die Sub-Uhren DamAge (schadensassoziierte Altersbeschleunigung) und AdaptAge (adaptive Antwort) ab. Das Framework legt nahe, dass Uhr-CpGs in ihrer kausalen Rolle heterogen sind und mortalitätsassoziierte Altersbeschleunigung primär von schadensbezogenen und nicht von adaptiven CpG-Sites getrieben wird.

Die DNAm Skin & Blood Uhr, 2018 von Horvath und Kollegen veröffentlicht, ist ein epigenetischer Altersschätzer auf Basis von 391 CpG-Stellen, die aus Methylierungsarrays an Hautfibroblasten und Blutproben ausgewählt wurden. Sie entstand unter anderem, weil die ursprüngliche Horvath-Uhr von 2013 in Keratinozyten und Fibroblasten das Alter systematisch unterschätzt – Gewebe, die für Studien zur In-vitro-Reprogrammierung und Verjüngung zentral sind. Da sie an einem in Interventionsstudien gut zugänglichen Gewebe trainiert wurde, wird sie häufig als Endpunkt in Experimenten zur partiellen Reprogrammierung eingesetzt, ergänzend zur gewebeübergreifenden Horvath-Uhr.

DunedinPACE (Pace of Aging Calculated from the Epigenome) ist eine 2022 von Belsky und Kollegen veröffentlichte epigenetische Uhr, die nicht ein statisches Alter, sondern die Geschwindigkeit der biologischen Alterung schätzt. Sie wurde in der Dunedin-Geburtskohorte (Jahrgänge 1972-1973) aus dem Längsschnittverlauf von 19 Organsystem-Biomarkern abgeleitet und über 173 CpGs in einen DNA-Methylierungs-Score übersetzt. Der Wert 1 ist als Kohortenmittel kalibriert und entspricht einem Jahr biologischer Alterung pro chronologischem Jahr; Werte über 1 zeigen überdurchschnittlich schnelles Altern an. DunedinPACE weist gute Wiederholungszuverlässigkeit auf und sagt Morbidität und Mortalität voraus.

Das epigenetische Alter ist eine Schätzung des biologischen Alters auf Grundlage von DNA-Methylierungsmustern an ausgewählten CpG-Stellen, berechnet durch sogenannte epigenetische Uhren (z. B. Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge, DunedinPACE). Die Differenz zum chronologischen Alter, die epigenetische Altersbeschleunigung, ist in Forschungskohorten mit Mortalität, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs assoziiert. Die Validierung hängt von der jeweiligen Uhr ab: Erste Generation bildet das chronologische Alter ab, mortalitätstrainierte Uhren prognostizieren Gesundheitsverläufe besser. Kommerzielle Tests variieren in der Zuverlässigkeit stark.

Das MRT-basierte Gehirnalter ist eine biologische Altersschätzung aus strukturellen oder funktionellen Bildgebungsmerkmalen des Gehirns – darunter kortikale Dicke, Weißmatterintegrität, Graumaterievolumen und funktionelle Konnektivität –, die von Machine-Learning-Modellen verarbeitet werden, die an großen Neuroimaging-Kohorten trainiert wurden. Die Differenz zwischen vorhergesagtem Gehirnalter und chronologischem Alter, als Brain-Age-Gap oder BrainAGE bezeichnet (eingeführt von Franke et al., 2010), gilt als Biomarker der Hirngesundheit: Ein positiver Wert (Gehirn erscheint älter) ist mit kognitivem Abbau, Neurodegeneration, Schlaganfall und Gesamtmortalität assoziiert, während ein negativer Wert mit besserem kognitivem Reservepotenzial einhergeht. Genauigkeit und Interpretierbarkeit variieren je nach Bildgebungsprotokoll, Preprocessing-Pipeline und demografischer Zusammensetzung der Trainingskohorte.

GlycanAge ist eine Schätzung des biologischen Alters auf Grundlage der N-Glykan-Zusammensetzung von Immunglobulin G (IgG), gemessen im Blutplasma mittels Hochdurchsatz-Kapillarelektrophorese oder UPLC. Die IgG-Glykosylierung verändert sich mit dem Alter in charakteristischer Weise: Galaktosylierung und Sialylierung nehmen ab, während ein Anstieg bisektierender GlcNAc-Anteile die Verschiebung hin zu einem proinflammatorischen IgG-Glykom begleitet. Diese Muster reagieren auch auf Lebensstiländerungen und chronische Erkrankungen. Da Glykane die IgG-Effektorfunktion und Inflammaging regulieren, erfasst das Maß eine immunologisch relevante Dimension des Alterns, die epigenetischen Methylierungsuhren nicht unmittelbar zugänglich ist; Referenzpopulationen und klinische Schwellenwerte werden jedoch noch aktiv erforscht.

GrimAge ist eine epigenetische Uhr der zweiten Generation, 2019 von Lu et al. (mit Steve Horvath als Seniorautor) veröffentlicht. Sie schätzt nicht das chronologische Alter, sondern wird auf die Restlebenszeit trainiert und kombiniert DNA-Methylierungs-Surrogate für sieben Plasmaproteine (z. B. PAI-1, GDF-15) sowie DNAm-basierte Rauch-Packungsjahre. In mehreren Kohorten sagen GrimAge und die Weiterentwicklung GrimAge2 (2022) Gesamtmortalität, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs besser voraus als frühere Uhren. In der Forschung etabliert; klinisch gilt sie weiterhin als experimentell.

Die Hannum-Uhr ist eine blutbasierte epigenetische Altersuhr, die Gregory Hannum und Kollegen 2013 veröffentlichten. Sie schätzt das chronologische Alter aus den DNA-Methylierungswerten an 71 CpG-Stellen, die an Vollblutproben von 656 Personen ermittelt wurden, mit einer kreuzvalidierten Korrelation von ~0,96. Im Gegensatz zur Horvath-Uhr, die gewebeübergreifend entwickelt wurde, ist die Hannum-Uhr spezifisch für Blut trainiert und validiert, was die Übertragbarkeit auf andere Gewebe einschränkt. Sie wird häufig zitiert, wurde aber für die Mortalitätsvorhersage weitgehend von Uhren der zweiten Generation abgelöst, die direkt auf Gesundheitsendpunkte trainiert wurden.

Die Horvath-Uhr ist eine epigenetische Altersuhr, die Steve Horvath 2013 vorgestellt hat. Sie schätzt das chronologische Alter aus den DNA-Methylierungswerten an 353 CpG-Stellen und funktioniert über mehr als 50 Gewebe- und Zelltypen mit einem typischen Fehler von etwa 3,6 Jahren. Als meistzitierte epigenetische Uhr ist sie als Prädiktor des chronologischen Alters gut validiert; für Sterblichkeit und Krankheitsrisiko ist sie jedoch weniger aussagekräftig als spätere, mortalitätstrainierte Uhren wie GrimAge.

iAge ist ein Entzündungsalter-Maß, das Sayed und Kollegen (2021, Stanford) mithilfe eines Deep-Learning-Modells entwickelten, das auf einem Panel von 50 Zytokin- und Chemokin-Messwerten aus dem über zehn Jahre laufenden Stanford 1000 Immunomes Project (1.001 gesunde Probanden) trainiert wurde. Das Modell verdichtet das Immunprofil zu einem einzigen Entzündungsalter-Wert, der kardiovaskuläres Risiko, Multimorbidität und Gesamtmortalität unabhängig vom chronologischen Alter vorhersagt. Als wichtigster Einzeltreiber wurde CXCL9 identifiziert, ein Chemokin, das mit T-Zell-Rekrutierung und endothelialer Dysfunktion assoziiert ist. Die Uhr rückt das Immunsystem als eigene, therapeutisch adressierbare Dimension des biologischen Alterns in den Vordergrund.

PCGrimAge überträgt das Hauptkomponenten-Rauschunterdrückungs-Framework von Higgins-Chen et al. (2022) auf die GrimAge-Methylierungsmerkmale und erzeugt so eine technisch stabilere Version einer der stärksten mortalitätsprädiktorischen epigenetischen Uhren. Durch die Entfernung von Array-Plattform- und Batch-Varianz vor der Scoreberechnung zeigt PCGrimAge eine deutlich bessere intraindividuelle Reproduzierbarkeit als der ursprüngliche GrimAge-Algorithmus (Lu et al. 2019) – eine wichtige Eigenschaft, wenn biologische Altersveränderungen unter Interventionen wie Kalorienrestriktion, Sport oder pharmakologischen Behandlungen verfolgt werden sollen. Wie PCPhenoAge stellt sie einen methodischen Fortschritt dar, kein neues biologisches Modell.

PCPhenoAge ist eine technisch verfeinerte Variante der DNAm PhenoAge-Uhr, die Higgins-Chen und Kollegen 2022 vorstellten. Sie wendet eine Hauptkomponentenregression (PC) auf die zugrunde liegenden CpG-Daten an, bevor der Alterswert berechnet wird. Diese Transformation beseitigt technisches Rauschen und Batch-Effekte, die die Varianz bei Standard-Methylierungsarrays aufblähen, und liefert eine Uhr mit deutlich besserer Test-Retest-Zuverlässigkeit und geringerer Anfälligkeit gegenüber Probenqualität oder Preprocessing-Pipeline. In der Praxis behält PCPhenoAge die mortalitätsprädiktorische Validität ihrer Vorgängerin, ist aber für Längsschnittstudien und Interventionsstudien besser geeignet, in denen intraindividuelle Veränderungen der primäre Endpunkt sind.

PhenoAge ist ein zusammengesetztes Maß für das biologische Alter, 2018 von Morgan Levine und Kollegen entwickelt. Die ursprüngliche Blutversion kombiniert neun klinische Biomarker, darunter Albumin, Kreatinin, Glukose, C-reaktives Protein und Leukozytenzahl, mit dem chronologischen Alter und ist gegen Mortalität kalibriert. DNAm PhenoAge überträgt den Wert auf DNA-Methylierungsdaten. PhenoAge sagt Gesamtmortalität und Multimorbidität besser voraus als das chronologische Alter und ist in mehreren grossen Kohorten validiert; der klinische Einsatz steht jedoch erst am Anfang.

ProAge und verwandte proteomische Altersuhren schätzen das biologische Alter aus den Konzentrationen von Hunderten bis Tausenden von Plasma- oder Serumproteinen, gemessen mit aptamerbasierten (SomaScan) oder Proximity-Extension-Assay-Plattformen (Olink). Wegweisende Studien von Lehallier und Kollegen (2019, Nature Medicine) zeigten, dass sich das Plasmaproteom mit dem Alter in drei deutlichen nichtlinearen Wellen verändert; nachfolgende Arbeiten trainierten Vorhersagemodelle auf bis zu ~3.000 Proteinen. Proteomische Uhren erfassen post-transkriptionale und sekretierte Signale, die in der DNA-Methylierung nicht sichtbar sind. Neuere Analysen deuten darauf hin, dass proteombasierte Altersbeschleunigung mit altersbedingtem Krankheitsrisiko assoziiert ist; plattformspezifische Proteinauswahl bedeutet jedoch, dass Scores zwischen Studien nicht direkt verglichen werden können.

RetinaAge ist eine biologische Altersuhr auf Basis von Fundusfotografien der Netzhaut, deren Deep-Learning-Modell darauf trainiert wurde, das chronologische Alter aus vaskulären und neuronalen Merkmalen der Papille, Fovea und Netzhautgefäße vorherzusagen. Zhu und Kollegen veröffentlichten das Modell 2022 im British Journal of Ophthalmology; es wurde an rund 19.200 Fundusfotografien von 11.052 gesunden UK-Biobank-Teilnehmenden trainiert und validiert (das vollständige Mortalitätsdatenset umfasste ~80.000 Bilder). Die Differenz zwischen vorhergesagtem Netzhautalter und chronologischem Alter sagte Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse bei UK-Biobank-Teilnehmenden unabhängig voraus. Da die Netzhaut embryologisch dem Zentralnervensystem entstammt und der einzige Ort ist, an dem Mikrovaskulatur nicht-invasiv abgebildet werden kann, bietet sie ein klinisch praktikables Fenster auf die systemische und neuronale Gefäßalterung.

SystemsAge ist ein organsystemübergreifendes biologisches Altersframework, das Tian und Kollegen 2023 in Nature Medicine vorstellten. Es nutzt routinemäßig erhobene klinisch-labormedizinische Daten, um organspezifische Altersschätzungen für 3 Gehirnsysteme (zerebraler Kortex, Thalamus, Kleinhirn) und 7 Körpersysteme (Herz-Kreislauf, Atmungssystem, Niere, Gastrointestinaltrakt, Leber, Muskel-Skelett-System, Immunsystem) – insgesamt 10 Systeme – aus Blutbiomarker-Panels zu generieren. Statt eines einzigen Gesamtscores liefert es ein Profil organspezifischer biologischer Alter, das diskordantes Altern über Systeme hinweg sichtbar macht. In der UK Biobank sagten Organ-Alters-Gaps organspezifische Erkrankungen und Gesamtmortalität voraus; Personen, deren Organager global jünger waren als ihr chronologisches Alter, wiesen ein niedrigeres Mortalitätsrisiko auf. Der Ansatz ist für skalierbare Bevölkerungsstudien attraktiv, da er auf Standardblutuntersuchungen beruht und weder Methylierungsarrays noch Bildgebung erfordert. Eine separate methylierungsbasierte 'SystemsAge'-Uhr von Sehgal et al. 2025 Nature Aging (Levine-Labor) deckt über einen einzigen blutbasierten Assay 11 physiologische Systeme ab; die beiden Uhren teilen sich den Namen, nutzen aber unterschiedliche Inputs.