APOE-ε4-Allel (Mechanismus)

Das APOE-ε4-Allel kodiert die Apolipoprotein-E-Isoform E4, die sich von der ε3-Isoform an Position 112 (Cystein→Arginin) unterscheidet, was die Lipoprotein-Bindungseigenschaften verändert und die effiziente Clearance triglyzeridreicher Remnants und LDL aus dem Blutkreislauf beeinträchtigt. Im Gehirn hemmt E4 die Clearance von Amyloid-β über die Blut-Hirn-Schranke sowie durch astrozytäre und mikrogliäre Verarbeitung, fördert die Tau-Pathologie und verstärkt Neuroinflammation durch Mikroglia-Aktivierung, Effekte, die teilweise unabhängig von Amyloid sind. Das Allel verleiht ein dosisabhängiges Alzheimer-Risiko: eine ε4-Kopie erhöht das Risiko in europäischen Populationen etwa 3–4-fach, zwei Kopien etwa 8–12-fach, wobei die Risikogrößen je nach Abstammung variieren. Trotz seiner Krankheitsassoziationen wird das ε4-Allel mit einer durchschnittlichen globalen Allelfrequenz von rund 14% beibehalten (mit erheblichen regionalen Unterschieden, ~5% in Ostasien bis >30% in einigen afrikanischen Populationen), was wahrscheinlich frühere evolutionäre Kompromisse bezüglich Immunfunktion, Fertilität und kognitiver Leistung widerspiegelt.